在年,耐辐射奇球菌(Deinococcusradiodurans)在俄勒冈州立大学首次发现,当时该大学正忙于一项伽马射线实验,该实验旨在对一罐绞碎的肉进行杀菌。实验用了高达5,Gay剂量伽马射线对其消毒,罐头内的细菌没有被杀死,该辐射剂量是人体最高承受辐射剂量的倍。后来,科学家把这种奈辐射细菌称为耐辐射奇球菌。
即使在极端微生物的世界中,耐辐射奇球菌也很不寻常,因为它不仅只在一个独特的困难环境中能茁壮成长,而是在许多环境中它都能繁衍生息(举个更常见的例子,烟孔火叶菌几乎仅在深海的热液喷口附近发现。)科学家称耐辐射奇球菌为“健壮的细菌”,能够长期暴露于有毒物质的情况下保持生命力,在腐蚀性酸、以及干燥沙漠和零度以下的温度下,耐辐射奇球菌仍然能存活。
自发现耐辐射奇球菌以来的几十年中,已经发现细菌菌落占据了核反应堆的冷却水箱,并在南极干旱谷的风化花岗岩上迅速繁殖。它们面临着暴露在太阳辐射下以及欧洲航天局卫星上的太空真空的威胁,并且在科隆德国航空航天中心模拟火星上的生命环境中幸免于难。
耐辐射奇球菌如何设法完成这一切,在研究它的小型国际研究人员群体中仍然是一个有争议的话题。但很少有人像马里兰州贝塞达五角大楼开办的健康科学统一服务大学的分子生物学家迈克·戴利那样,花了几十年的时间来回答这个问题。
戴利告诉Gizmodo说:“也许很少有人从事此工作的原因之一是,许多谜团已经解决了。”他估计全世界有“10个”实验室完全致力于研究耐辐射奇球菌。
多年来,美国宇航局和美国国家科学院都曾寻求戴利关于从太空探测器中清除耐辐射奇球菌的建议,以避免污染其他世界。他已经准备了一种工程化的耐辐射奇球菌菌株,用于清理放射性废物现场,将有毒的六价铬还原为无毒的铬,并在华盛顿州蔓延的汉福德核生产基地,将甲苯溶剂污染物分解为更安全的物质。近年来,戴利一直在研究将这种细菌独特的抗辐射性汲取的经验教训用于生产更快、更便宜和更安全的疫苗的方法。
今年早些时候,戴利及其在USU的研究小组公布了他们生产灭活的脊髓灰质炎疫苗的努力结果,这是他们与生物技术公司BiologicalMimetics共同发起的一个项目,该公司由几位曾与美国国家癌症研究所合作的科学家共同创立。BMI总裁病毒学家格雷格·托宾(GregTobin)说:“我们对脊髓灰质炎知之甚多。因此,如果您想选择某种特征来表征免疫力,脊髓灰质炎就是一个很好的概念证明。”
戴利的新疫苗生产方法的核心是一种至关重要的(但不是特别直观)的机制,通过这种机制,耐辐射奇球菌可以保护自己免受宇宙射线和其他形式的电离辐射的伤害。几十年来,放射生物学家普遍认为,微生物抵抗辐射损伤的关键策略涉及直接保护其DNA的主动细胞机制,其中包括响应辐射暴露而产生的一组新型DNA和RNA修复蛋白。
但是,正如戴利和他的同事们在早期研究中开始注意到的那样,耐辐射奇球菌采取了一种更为间接的方法:有一个更间接的方法:它主要集中在隔离所有这些修复蛋白,保护这些救援人员在冒险清理和重建基因组时免受伤害。
你可以想象在一个细胞内,强烈的辐射会产生什么样的效果,就像在显微镜下煮一锅意大利面,直到所有的面条都溶解成不连贯的糊状团块。伽马射线和x射线都能在放射性轰击中激发并分解细胞内的水分子,从所有新释放的氢和氧离子中产生高度活性的“氧化”化合物。
比辐射本身更严重的是那些氧化性化合物,它们破坏了细胞内所有的小细胞器和有用的大分子。为了对抗这种情况并保存耐辐射奇球菌的修复蛋白,每种细菌都会制造一种特殊的抗氧化剂化合物,该化合物含有带正电的锰。(人体某些重要的抗氧化剂,例如超氧化物歧化酶也使用相同的矿物质。在这些化合物之外,仅锰是一种非常有效的抗氧化剂。)
“我们已经证明,这些锰复合物在保护蛋白质免受辐射过程中产生的氧化剂方面非常有效。”戴利说,“但是,这些相同的锰抗氧化剂不能保护DNA或RNA。因此,当这种情况变得非常明显时,我对自己说:‘这听起来是制造疫苗的理想方法’。”
任何好的疫苗都需要类似于传染性微生物,它正在训练人体的免疫系统进行搜寻和破坏,而不会像真实的物质那样有害。在过去,这一直是一个充满矛盾的行为。例如,年,疾病控制与预防中心记录了约42,例百日咳新病例,这是自年以来最大的暴发,原因不是由于无法获得医疗保健服务,怪异的抗vaxxers或较强的百日咳菌株引起的细菌本身,而是一种由细胞碎片组成的不可靠疫苗。
戴利说:“如果能够长出病原体(无论它是什么),只要将其与这些锰抗氧化剂混合在一起,就可以消除基因组(无论是RNA还是DNA),并使其完全不被破坏。具有感染力和无菌性,同时保留所有结构和肽,所有的配体和所有构成病毒或细菌表面的东西。”
时至今日,仍然是乔纳斯·索尔克(JonasSalk)的脊髓灰质炎疫苗的最高速度记录:为期六年的研究工作由大约四年的基础研究(戴利的方法可能会大大削减这一艰巨的过程)和两年的临床试验(不能)。
疫苗开发的许多传统方法和现代方法中都包含了复杂的“试验和错误”实验。在提供效率和节省成本的同时,当代的亚单位疫苗(使用重组DNA仅产生能够诱导安全免疫反应的病毒部分),每种亚单位疫苗都需要自己进行无限期的实验室研究。以确定病原体的哪些部分将工作。更多老式的方法,例如通过加热和化学处理的组合来生产灭活的全病毒疫苗,跳过了大部分耗时的研究工作,但是在此过程中经常会破坏足够的关键表面蛋白,从而导致免疫反应非常弱。
在理论上很有希望的疫苗开发概念的范围之内,实践中往往会出现许多费力的修补工作:需要鉴定和比较病毒株;需要对基因组进行定位,以找到最有用的表面蛋白的密码;对于特定病毒,需要对灭活方法进行调整,调整或完全重新考虑。本质上,戴利团队所做的工作是找到一种方法来规避一些传统疫苗生产步骤,从而快速制作经典的灭活全病毒疫苗,并且对细菌或病毒表面的关键抗原蛋白造成的损害可忽略不计。
当被要求独立审查戴利在本文中发表的一些研究成果时,康涅狄格大学的机械工程师ThanhNguyen专注于微小的可生物降解的疫苗递送结构,他将这种复杂的锰方法描述为“非常令人兴奋”和“绝对重要”。
同样,传染病医生桑迪普·达塔(SandipDatta)(现任制药巨头默克(Merck)的临床主任,之前是美国国立卫生研究院细菌致病单位的负责人)同意他以前的疫苗研究合作伙伴戴利(Daly)的看法,认为这种生产方法可能特别适合加速疫苗的生产。特别是在病毒大流行期间,例如当前的covid-19危机,最适合戴利的方法来研究生产疫苗。
但是,科罗拉多州立大学的分子生物学家让·皮科德(JeanPeccoud)最近写了一篇有关《对话》中冠状病毒疫苗竞争方法的文章,他担心戴利(Daly)的锰复杂方法可能会在任何大规模生产尝试中引起并发症。尽管世界各地的实验室已证明能够在细胞培养物中生长冠状病毒,但这种方法具有高可扩展性,而在过去的70年中,这种方法比将鸡流感病毒在鸡卵中培养所耗时的方法要耗时得多。
在目前正在快速追踪的大约种不同的冠状病毒疫苗候选物中,最远的一种涉及从基因替代疗法中借用的方法,即用产生一些(但不是全部)冠状病毒表面蛋白质所需的遗传物质来产生无害的腺病毒。牛津大学詹纳研究所及其行业合作伙伴,以及中国生物技术公司康希諾(CanSino)和中国军事医学科学院都报告说,他们的腺病毒载体疫苗已经成功测试。但是,正如《纽约时报》在最近的报道中指出的那样,“任何一种技术都从未生产过许可药品,也没有大规模生产过。”
皮科德怀疑“如果冠状病毒存在多年,这种技术与锰配合物的技术可能更相关,因为它正在成为一种地方性疾病,我们需要一种非常好的疫苗”,例如热带地区的疟疾或整个世界学童中的水痘。“也许是载体疫苗,因为它们需要单一抗原,因此其功效不会像整个病毒疫苗那样高。”
对于BMI的托宾小组来说,戴利的方法在这种非常古老且行之有效的疫苗开发方法(灭活的全病毒疫苗)上进行创新的方法实际上是其强项。托宾说:“这些传统方法似乎并不现代,但它们有数十年的成功经验作为后盾,将是对时间和资源的更加确定的投资。”
关于戴利锰复合疫苗概念的一些最令人怀疑的观点来自他的放射生物学的同龄人,他们也研究了耐辐射奇球菌,但倾向于