建立新生儿同质化协作研究平台对临床和科研的作用
余章斌
作者单位：南京医院儿科
我国新生儿临床医学近年发展迅速，新生儿救治能力和水平也逐渐提高，各地新生儿重症监护病房（neonatalintensivecareunit，NICU）的规模也逐渐扩大。我国目前拥有世界上最庞大的新生儿群体，但在新生儿临床数据的统计及临床研究等方面与欧美等国家存在相当大的差距[1]。造成这一差距的主要原因在于国内各个NICU各自为*，缺乏学术协作，资料无法共享，经验不能快速分享[2]。但时至今日，我国新生儿学科仍没有在临床大数据统计分析等方面有明显的突破[3]。本文就建立新生儿同质化协作研究平台对临床和科研的作用展开论述。
一、新生儿临床医学研究发展的三个时期
国际新生儿医学先后经历了经验医学期（20世纪50至70年代）、临床试验期（80至90年代）和同质化协作研究平台期（90年代以后）[4]。经验医学模式下的临床研究多为分散、个别的观察性研究和临床经验总结，其结论具有一定的临床指导作用，但带有一定的偏倚。20世纪80年代开始，临床随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）的方法引入新生儿临床，以其方法的科学性、结论的可靠性得到了临床医师的认可，但实施后发现多个单中心的临床研究结果间存在差异，这使临床研究者意识到各个中心研究独立设计会带来异质性。因而，大样本、多中心、前瞻性临床研究模式得以蓬勃发展，形成单一课题研究的协作组模式。20世纪90年代开始，每个中心发现他们会同时参与多个课题的多中心研究，需要填报多个课题的资料，而多中心课题组之间没有进行交流，导致不必要的重复统计工作。为了解决这一问题，新生儿同质化协作研究平台由此产生，国际上比较著名的有Vermont-Oxford新生儿协作网（Vermont-OxfordNeonatalNetwork，VON）[5]、欧洲新生儿协作网（EuroNeoNet）[6]以及加拿大新生儿协作网（CanadianNeonatalNetwork，CNN）[7]。VON是一个由医疗卫生专业人员组成的非赢利性、自愿合作的团体，旨在通过开展科研、教育和质量改进等合作项目，提高新生儿及其家庭的医疗质量和安全，建于年，从开始的34家NICU发展到现在全球28个国家在内的多家NICU加入，目前数据库收集了2千多万极低和超低出生体重儿（verylowbirthweightinfant/extremelylowbirthweightinfant，VLBWI/ELBWI）的病历资料[5]。CNN是由加拿大医院ShooLee教授于年提倡建立的，目前已有加拿大30家NICU参与[7]。EuroNeoNet于年建立，包括来自欧盟13个国家的96家NICU，且都是欧洲新生儿学会的成员单位[6]。
二、新生儿同质化协作研究平台简介
新生儿同质化协作研究平台是指由新生儿专家按照最新的临床诊断和治疗规范，建立一致的临床病例数据收集表格，并将这些表格制备成为标准化的数据库方便临床工作人员输入，以利于后期进行科研数据统计分析，基于平台进一步开展多中心临床研究。
新生儿同质化协作研究平台要求建立的临床资料数据必需有明确的定义，按照完善的诊疗流程规范地实施，数据真实且数据库方便使用，多中心收集数据需要进行培训，保证各协作单位（称为点）数据收集的一致性。
同质化协作研究平台各协作单位均采用统一的协作网数据库，该数据库由同质化基础数据资料和临床研究数据模块两部分组成。对于所有纳入协作网的病例数据，基础数据资料包括8个部分—患儿一般资料、父母及围产儿情况、复苏情况、危重程度评分、特殊治疗、药物使用、出院诊断、出院情况。国际上新生儿同质化协作研究平台基础数据资料均同质化，这些基础数据资料可以进行临床疾病的危险因素和发生率调查，可以作为所有研究的基线水平；也可进行协作研究平台内各协作单位间临床数据的比较；还可以进行协作研究平台间临床基础数据的比较。
对于所有临床研究，只需要增加临床研究数据模块，如协作网内协作单位进行家庭参与式管理模式临床研究，只需要增加家庭参与式管理模式临床研究评价的指标（这些指标和基础数据资料中数据不重复）；如新生儿视网膜病筛查研究，只需要增加视网膜病筛查研究临床研究评价的指标（这些指标和基础数据资料中数据不重复）。如此类推，不论协作组开展其他任何临床研究，均只需要另外增加临床研究数据模块。
所有这些临床研究均共用同质化基础数据资料，这样符合临床研究的经济学原则，避免了既往一个单位同时参与多个研究，需要填报多个课题的统计数据资料，导致不必要的重复统计工作。
如图1，是CNN同质化协作研究平台的数据库，它就是按照“同质化基础数据资料+临床研究数据模块”这种主流理念进行设计的，数据来自CNN数据库。
三、国际新生儿同质化协作研究平台进行的研究
1.围产因素与新生儿结局的关系：围产因素与新生儿结局密切相关，CNN对例胎龄＜32周的早产儿进行分析，例早产儿的母亲有临床绒毛膜羊膜炎，其增加早发型败血症的风险（OR=5.54，95%CI：2.87~10.69），增加严重颅内出血的风险（OR=1.62，95%CI：1.17~2.24）。CNN对年至年例胎龄＜34周的适于胎龄儿和小于胎龄儿进行分析，结果表明孕妇分娩前使用1~7d的糖皮质激素可以降低小于胎龄儿的死亡风险（aOR=0.29，95%CI：0.15~0.57），也可降低适于胎龄儿的死亡风险（aOR=0.40，95%CI：0.29~0.54）[8]。
2.提供新生儿临床基础数据：同质化基础数据资料可以进行新生儿的危险因素、发病率、死亡率、治疗和预后情况分析。CNN对年至年17家协作单位的例胎龄＜33周的早产儿颅内出血发生率和危险因素进行分析，结果表明早产儿颅内出血的平均发生率为29.4%，在各协作单位变动较大（14.2%~57.7%），而低血压、酸中*、分娩方式是导致早产儿颅内出血的可预防的危险因素[9]。VON对年至年协作网内家NICU出生体重~g早产儿死亡率进行分析，结果显示死亡率从年的14.0%下降到年的10.9%[10]。瑞士新生儿协作网对年至年例胎龄＜32周的早产儿进行分析，发现死亡率从年至年的18.4%下降到年至年的13.8%；没有明显并发症出院的早产儿从年至年的66.7%增加到年至年的72.4%[11]。
3.基于证据的质量改进方法（evidence-basedpracticeforimprovingquality，EPIQ）改善临床质量：新生儿同质化协作研究平台建立的一个最终目的是通过质量改进提高整个协作网的新生儿临床救治水平，改善新生儿预后。EPIQ是结合公开发表的文献和临床实践结论，考虑各协作单位个体环境特点制定有效的干预手段来提高临床疗效。通过计划-实行-学习-再实施（plan-do-check-act，PDCA）的循环来保证质量改进措施的实施，以达到最佳的临床治疗效果[12]。
EPIQ是新生儿同质化协作研究平台的主线。CNN目前已经进行4期临床质量改进研究，年至年进行EPIQ1期，纳入例胎龄≤32周的早产儿作为预防感染质量改进组，例胎龄≤32周的早产儿作为预防支气管肺发育不良质量改进组，例早产儿为对照组，结果表明，质量改进方法可以减少支医院感染，发生率减少的趋势分别为－0.（95%CI：－0.~－0.）和－0.（95%CI：－0.~－0.）[13]。年至年进行EPIQ2期，采用一系列医院感染、支气管肺发育不良、早产儿视网膜病、坏死性小肠结肠炎和严重的神经系统疾病的发生，例胎龄＜29周的早产儿纳入研究，结果表明，经过3年的质量改进，整体并发症发生率从70%降为65%，严重的早产儿视网膜病发生率从17%降低为13%，坏死性小肠结肠炎的发生率从10%降低为8%，医院感染的发生率从32%降低为24%[14]。
年至年、年至年分别进行EPIQ3期和4期，主要是为了在前面1期和2期质量改进成功经验的基础之上，继续进行EPIQ，使对临床有益的操作方法成为科室常规。
4.协作组内、国际协作平台间数据比较与合作研究：新生儿同质化协作研究平台内各协作单位NICU建立起同质化数据库以及协作网收集同质化基础数据后，可以将自己单位的数据与协作网内其他协作单位进行比较，发现自己与其他协作单位的差距，并找到造成差异的因素，从而确认自己可能提高的领域。医院为VON的协作单位，年至年该院例（87%）胎龄＜30周早产儿治愈出院，较VON的80%的治愈率稍高；该院没有并发症的早产儿为40%，较VON的44%的发生率稍低[15]。
国际协作平台间数据也可以进行比较和合作研究。年至年，CNN纳入例，日本新生儿协作网纳入例VLBWI/ELBWI，日本新生儿协作网VLBWI/ELBWI并发症发生率较VON低（aOR=0.87，95%CI：0.79~0.96），死亡率也较VON低（aOR=0.40，95%CI：0.34~0.47）[16]。8个（澳大利亚和新西兰、加拿大、以色列、日本、西班牙、瑞典、瑞士、英国）新生儿同质化协作研究平台间共同建立了国际协作研究网，该协作研究网主要评估VLBWI或极早产儿（InternationalNetworkforEvaluatingOut